Năm 1955, Moore kết hôn với Richard Carleton Meeker lúc 18 tuổi,[22] và mang thai đứa con duy nhất của bà trong chưa đầy 6 tuần, Richard Jr. (sinh ngày 3 tháng 7 năm 1956).[23] Meeker và Moore ly hôn năm 1961.[24] Moore kết hôn với Grant Tinker, một nhà điều hành tại CBS và sau này là chủ tịch đài NBC, vào năm 1962. Họ thành lập công ty truyền hình MTM Enterprises năm 1970[25] và sản xuất chương trình đầu tiên của hãng, The Mary Tyler Moore Show. Moore và Tinker ly hôn năm 1981.[26] Ngày 14 tháng 10 năm 1980, con trai Richard của bà qua đời ở tuổi 24 vì trúng đạn.[27][28]

Moore kết hôn với Bác sĩ Robert Levine [27] ngày 23 tháng 11 năm 1983, tại Khách sạn Pierre, Thành phố New York.[29] Họ gặp nhau lúc mẹ bà được ông điều trị tại Thành phố New York và trở về từ Vatican, nơi họ gặp gỡ Pope John Paul II.[30] Moore được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường loại 1 khi 33 tuổi. Năm 2011, bà thực hiện giải phẫu để cắt bỏ khối u não lành tính. Năm 2014, bà được báo cáo với nhiều vấn đề về tim, thận và thị lực kém.[31] Moore qua đời ngày 25 tháng 1 năm 2017 tại Bệnh viện Greenwich ở Greenwich, Connecticut.[32][33]